摘要
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Leber遗传性视神经病变是母系遗传性视神经病，与线粒体DNA点突变导致视网膜神经节细胞（RGC)变性有关。制定此LHON专家共识的目的是增加临床医师对该病的认识，为本病早期诊断和提高医师治疗水平提供帮助。
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诊断
（一）
临床表现
根据临床表现的诊断是初步诊断。青少年男性，急性或亚急性起病的双眼同时或先后出现无痛性视力下降，或无症状者符合典型眼底表现时，无论有无母系遗传的家族史，均应考虑LHON的可能。其具体临床表现及相关辅助检查的价值分述如下。
1.家族史与性别、年龄：该病为母系遗传，但由于存在不完全外显，故仅部分患者有明确家族史的男性好发，我国男性与女性患者之比为（2.2～3.0）：1；个别家系仅女性受累。任何年龄均可发病，多于10、30岁起病，10岁以下及50岁以上发病者相对较少。
2.视力：患者多呈急性或亚急性起病。急性期，表现为中心视力下降，不伴眼痛。慢性期，视力水平相对稳定，最佳矫正视力(BCVA)多在0.1以下。双眼视力下降程度可不对称。单眼起病多见，逐渐加重，数天至数月后累及对侧眼；亦可双眼同时起病。同一家系不同患者可以出现不同程度的视力下降。
3.瞳孔对光反射：由于富含黑视蛋白的RGC相对不受累，瞳孔对光反射常保留。当仅单眼受累或双眼视力下降程度不对称时，相对性传入性瞳孔反应缺陷（RAPD）可阳性。
4.眼底：急性期（图1），表现为视盘充血、色红，视盘边界模糊，视盘周围毛细血管扩张迂曲，结合病理改变可将其总结为视盘周围毛细血管扩张样血管病变、视盘周围神经纤维层肿胀（假性水肿）；少数患者视盘正常：随疾病进展，视盘充血逐渐消退，颞侧盘沿颜色变淡。进入慢性期后，由于视盘*斑束轴索损伤、丢失，导致颞侧为主的视盘苍白（图2），也可扩展至视杯甚至出现弥漫性的视盘苍白。LHON突变携带者眼底表现可完全正常，亦可出现视盘表面或周围毛细血管扩张样微血管病变、视盘水肿或其周围视网膜神经纤维层肿胀。
5.视野：早期为以中心暗点、旁中心暗点和与生理盲点相连的中心暗点最多见（图3)。缺损范围可逐渐扩大。
6.色觉障碍：红绿色盲为主。
7.荧光素眼底血管造影（FFA）：急性期，可见视盘毛细血管及小动脉明显迂曲扩张，视盘*斑束血管床减少，毛细血管充盈延迟或充盈缺损狭窄，管径不规则，视盘及盘周无荧光素渗漏（图4)0随疾病进展，视盘颞侧小动脉和毛细血管变细，视盘外周扩张的小动脉及毛细血管减少，视盘*斑束的毛细血管荧光灌注不足，视网膜颞下方多数血管壁上出现荧光素滞留，晚期视盘着色。进入慢性期后，视盘血管总体分布减少，动静脉循环时间延长，视盘区域异常扩张的小动脉及毛细血管消失，视网膜动脉显著变细。LHON突变携带者可仅出现视盘表面或周围毛细血管扩张样改变。
8.视觉诱发电位（VEP)：早期，图形视觉诱发电位P潜伏期及波幅可以正常。随疾病进展，可表现为P潜伏期延长、波幅下降甚至波形引不出。无症状携带者可仅表现为P潜伏期延长。
9.相干光断层扫描（OCT）：临床前期、急性期，颞侧和下方象限视网膜神经纤维层（RNFL）增厚，随疾病进展，颞侧象限的RNFL逐渐变薄。慢性期，视盘上方、鼻侧、下方象限的RNFL也逐渐变薄，一般在发病1年后达到稳定。无症状携带者主要表现为颞侧、下方象限RNFL增厚。RNFL厚度不能用于疾病严重程度的评估。
10.磁共振成像（MRI）：视神经MRI表现尚无定论，偶见视束及外侧膝状体高信号以及视神经、视交叉强化。合并其他神经系统表现者需行头颅影像学检查。部分患者出现类似于多发性硬化的白质病变，亦可表现为非特异性的白质改变。
11.其他系统表现：本病典型表现为双眼无痛性中心视力下降，部分患者伴随眼外的其他系统表现。
（1）Harding病：少数LHON患者也可出现类似多发性硬化的临床表现，如肢体麻木、锥体束征、共济失调、Uhthoff现象等，这部分患者被称为与LHON相关的多发性硬化样疾病（LMS）或Harding病，多见于女性及携带m.GA突变的患者。
（2）LHON叠加其他系统疾病：如可逆性后部白质脑病、肌张力障碍、帕金森综合征、小脑性共济失调、脑干病变、视神经脊髓炎、橄榄脑桥小脑变性、CharlesBonnet综合征、周围神经系统受累、青少年型开角型青光眼、预激综合征、骨纤维异常增生症等。
（二）
基因诊断
发现外周血致病性突变可证实诊断，是本病的确诊标准。当临床高度怀疑LHON但常规Sanger测序未发现mtDNA致病性突变位点时，可通过线粒体基因组全长序列测序进一步明确是否存在致病性少见原发性突变或继发性突变位点。
目前LHON相关的mtDNA突变位点已有五十余种，表现为几乎或完全同质性突变，m.GA（p.RH，ND4）、m.GA(p.A52T,ND1）和m.TC（p.M64V，ND6)为常见原发性突变，其中m.GA在我国患者中占90.2％一92.8％，而m.TC和m.GA所占比例很少，分别约为6.8％~8.7％和1.1％~1.7％。此外，约10％的患者可检测到少见原发突变位点，其中m.GA(p.SN，ND1）、m.GA（p.A71T，ND4L）在我国患者较为常见。亦有约20％患者仅检测到继发性突变位。
患者可同时携带两种常见原发突变位点，或一种原发突变位点和一种继发突变位点。
mtDNA不同致病突变位点所致临床表现无显著差异。
mtDNA点突变是LHON的主要分子基础，突变位点均位于电子呼吸链酶复合体I亚单位的编码基因上，其中三种常见原发性突变使酶复合体I活性下降，电子传递受影响，但ATP合成量不一定下降，因此，单纯由原发性突变引起的线粒体氧化磷酸化功能障碍尚不足以导致LHON的发生。其他修饰因子（包括mtDNA继发性变、mtDNA单体型和核修饰基因以及环境因素等）与mtDNA原发性突变协同作用，使线粒体功能障碍显著加重，导致RGC内活性氧类物质大量产生，致使RGC功能障碍，最终导致视功能损害。
LHON的不完全外显可能与单体型、mtDNA拷贝数异常、核基因、X染色体修饰基因等遗传因素有关。同时，吸烟、饮酒、乙胺丁醇、抗逆转录病*药物、心理应激、外伤等环境因素可能也是增加LHON不完全外显性的部分原因。
文献来源：
中华医学会眼科学分会神经眼科学组
Leber遗传性视神经病变协作组
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